COPD 治疗新策略：连花清咳通过抑制细胞衰老逆转肺功能损伤的实验研究

摘要

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是共性的健康挑战，其发病与细胞衰老密切相关。本研究分享了一项近期发表于《民族药理学杂志》的研究，该研究阐明中成药连花清咳（LHQK）可通过调控Sp1/SIRT1/HIF-1α信号通路，缓解香烟烟雾（CS）诱导的COPD小鼠模型中的细胞衰老、肺部炎症及肺功能下降。本文将重点解析该研究的核心发现，并探讨其中所使用的德伯 DB-WES12 COPD小动物全身暴露染毒装置在构建稳定、可靠疾病模型中的关键作用，以期为相关领域的研究者提供方法学参考与思路借鉴。

一、 研究背景：COPD、细胞衰老与中医药的契机

慢性阻塞性肺疾病（COPD）的特征是进行性、不可逆的气流受限，香烟烟雾（CS）是其最主要的致病因素。近年来，细胞衰老被视为COPD发生发展的核心驱动机制之一，衰老细胞累积及其分泌的衰老相关分泌表型（SASP）会加剧肺部慢性炎症和组织损伤，因此“抗衰老"成为COPD治疗的新兴策略 (Zhang et al., 2025)。

连花清咳（LHQK）是临床常用的化痰止咳复方中药，但其在COPD治疗，特别是针对细胞衰老环节的深层机制，尚不明确。一项研究构建了CS诱导的COPD小鼠模型，系统评估了LHQK的疗效，并深入探索了其分子机制。

二、 研究方法：标准化模型是机制探索的基石

该研究成功的关键，在于建立了一个高度模拟人类疾病进程的动物模型。研究者采用德伯DB-WES12 COPD小动物全身暴露染毒系统，对C57BL/6小鼠进行了为期8周、标准化的香烟烟雾暴露。

该系统的核心价值体现在：

1. 暴露条件标准化： 精确控制烟雾浓度（500-700 mg/m³）、单次暴露时间（75分钟）和暴露频率（每日两次，每周五天），确保了所有模型小鼠接受均一且可重复的致病刺激。

2. 模拟真实病理过程： 通过全身动态暴露，模拟人类长期吸烟者肺部所经历的持续应激，从而成功诱导出包括肺功能持续下降、肺泡结构破坏（肺气肿）、慢性炎症及细胞衰老标志物上调在内的典型COPD表型 (Beckett et al., 2013)。

在完成造模后，研究设置了空白对照组、CS模型组、LHQK低中高剂量治疗组及阳性药（阿奇霉素，AZI）对照组，通过肺功能检测、组织病理学分析、多重细胞因子检测、SA-β-gal染色、qPCR及蛋白质印迹等技术，评估了药效并探索了机制。

三、 研究核心结果与发现

1. LHQK有效改善COPD核心病理生理
研究显示，LHQK治疗能剂量依赖性地逆转CS引起的小鼠体重下降和肺功能指标（如FVC， FEV0.1/FVC%）恶化。组织学检查进一步证实，LHQK显著减轻了肺泡扩张融合、炎性细胞浸润及气道胶原沉积等病理改变 

2. LHQK抑制粘液高分泌与全身性炎症
免疫组化结果显示，LHQK可显著下调肺组织中过度表达的粘蛋白Muc5ac和Muc5b。同时，在血清和支气管肺泡灌洗液（BALF）中，LHQK广泛抑制了由CS触发的多种促炎细胞因子（如IL-1β， IL-6， TNF-α）及趋化因子的过度分泌，其效果优于阳性对照药阿奇霉素

3. LHQK展现出明确的抗细胞衰老活性
这是该研究的发现。SA-β-gal染色显示，LHQK治疗明显减少了肺组织中衰老细胞的数目。在分子水平上，LHQK剂量依赖性地降低了肺内关键衰老标志物p21、p53的基因和蛋白表达水平

4. 机制指向Sp1/SIRT1/HIF-1α信号通路
通过网络药理学分析和实验验证，研究揭示了LHQK的作用机制。CS暴露会抑制肺组织中转录因子Sp1和去乙酰化酶SIRT1的表达，导致其下游靶点HIF-1α的积累。而LHQK治疗能有效逆转这一过程，上调Sp1和SIRT1，抑制HIF-1α，从而激活了一条已知具有抗衰老作用的信号轴

四、 讨论与启示

本研究系统揭示了LHQK通过调控Sp1/SIRT1/HIF-1α通路对抗细胞衰老，从而缓解COPD的分子机制，为中医药现代化和COPD新靶点治疗提供了重要依据。

从技术层面反思，这项研究的可靠性高度依赖于初始疾病模型的稳定性与一致性。DB-WES12这类标准化全身暴露系统的应用，确保了CS刺激的均一性，是后续能够清晰观察到药物剂量依赖性效应、并精准捕捉到细微分子信号变化的前提。它避免了传统暴露方法可能带来的浓度波动和操作误差，使表型与机制之间的因果关系链条更为坚实，极大地提升了研究的整体信服力与可重复性。

五、 结论

综上所述，连花清咳在CS诱导的COPD小鼠模型中展现出良好的抗炎、抗衰老及肺保护作用，其机制与激活Sp1/SIRT1/HIF-1α通路密切相关。此项工作也印证了在呼吸疾病转化医学研究中，采用标准化、可精确控制的动物模型构建工具，对于产出高质量、可验证的机制性研究成果具有不可替代的价值。

参考文献

Zhang Y, Yu Y, Xue J, et al. Lianhua qingke alleviates cigarette smoke induced cellular senescence in COPD mice by regulating the Sp1/SIRT1/HIF-1α pathway. Journal of Ethnopharmacology. 2025;348:119831. doi:10.1016/j.jep.2025.119831.